Conferencia
Episcopal Peruana
Anticoncepción Oral de Emergencia:
Mecanismos de Acción
Documentación Científica
INFORME DEL COMITÉ DE BIOETICA
19 de Julio del 2004
Contenidos
Lista
de los Anexos
Estudios Realizados por la OMS
Revisiones de la Anticoncepción
de Emergencia
Estudios que Demuestran Cambios Endometriales
Estudios que no encuentran el tercer
mecanismo con el uso de LNG
Otros Documentos Anexados
I.
Introducción
II.
Preliminares
A. Condiciones requeridas por el Ministerio
de Justicia
B. Los mecanismos de acción
del levonorgestrel 0.75mg
III.
Sobre la primera condición puesta por el Ministro
de Justicia
A. La Evidencia Experimental
B. recogida por la comunidad científica
IV.
Sobre la segunda condición puesta por el Ministro
de Justicia
A. Estudios científicos sí
encuentran cambios endometriales
B. Los artículos citados en
el debate sobre el mecanismo de acción del
levonorgestrel no demuestran que la AOE no tenga efecto
sobre el endometrio…
C. Deficiencias del Informe Távara
V.
Otras Opiniones a Considerar
VI.
Conclusión
VII.
Bibliografia
Lista
de los Anexos
Estudios
Realizados por la OMS
1. WHO Task Force on
Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Randomised
controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe
regimen of combined oral contraceptives for emergency
contraception. Lancet 1998;352:428-433.
2. 2. WHO Research
Group on Post-ovulatory Methods of Fertility Regulation.
Published. von Hertzen H, Piaggio G, Ding J, et al.
Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel
for emergency contraception: a WHO multicentre randomized
trial. Lancet. 2002; 360:1803-1810.
Revisiones
de la Anticoncepción de Emergencia
1. Gemzell-Danielsson
K, Marions L., Mechanisms of action of mifepristone
and levonorgestrel when used for emergency contraception.
Hum Reprod Update.2004 Jul-Aug;10(4):341-8. (Abstract).
2. Sarkar NN., Levonorgestrel
as an emergency contraceptive drug.
Int J Clin Pract. 2003 Nov;57(9):824-8.
3. Croxatto HB, Ortiz
ME, Muller AL., Steroids. Mechanisms of action of
emergency contraception. 2003 Nov;68(10-13):1095-8.
4. Kahlenborn C, Stanford
JB, Larimore WL. Postfertilization effect of hormonal
emergency contraception. Ann Pharmacother. 2002 Mar;36(3):465-70.
5. Grimes DA, Raymond
E., Emergency Contraception. Ann Intern Med 2002 ;
137 :180-9
6. Pham A. Emergency
contraception (post-coital Contraception), J Okla
State Med Assoc. 2002 Jun;95(6):371-4. (Abstract).
7. Croxatto HB, Devoto
L, Durand M, Ezcurra E, Larrea F, Nagle C, Ortiz ME,
Vantman D, Vega M, von Hertzen H. Mechanism of action
of hormonal preparations used for emergency contraception:
a review of the literature. Contraception. 2001 Mar;63(3):111-21.
Review. No abstract available.
8. Wertheimer RE. Emergency
postcoital contraception.Am Fam Physician. 2000 Nov
15;62(10):2287-92. Review.
Estudios
que Demuestran Cambios Endometriales
1. Moggia A, Beauquis
A, Ferrari F, Torrado ML, Alonso JL, Koremblit E,
Mischler T. The use of progestogens as postcoital
oral contraceptives.
Reprod Med. 1974 Aug;13(2):58-61
2. Ugocsai G, Resch
B, Traub A, Sas M., Biological, microscopic and scanning
electron microscopic investigations of the effects
of postinor /d-norgestrel/ in rabbits. Contraception.
1984 Aug;30(2):153-9.
3. Ugocsai G., Pozsa
M, Ugocsai P. Scanning electron microscopic (SEM)
changes of the endometrium in women takimg high doses
of levonorgestrel as emergency postcoital contraception
Contraception 2002 Dec; 66(6): 433-7.
4. Landgren BM, Johanisson
E, Aedo AR, Kumar A, Shi Yong-en.
The effect of Levonorgestrel administered in large
doses at different stages of the cycle on ovarian
function and endometrial morphology. Contraception,
39 (3), 1989. 275- 289.
5. Shirley B, Bundren
JC, McKinney S.
Levonorgestrel as a postcoital contraceptive. Contraception.
1995 Nov;52(5):277-81.
6. Roopa BA, Loganath
A, Singh K. Hum Reprod. The effect of a levonorgestrel-releasing
intrauterine system on angiogenic growth factors in
the endometrium. 2003 Sep;18(9):1809-19.
7. Marions L, Hultenby
K, Lindell I, Sun X, Stabi B, Gemzell Danielsson K.
Emergency contraception with mifepristone and levonorgestrel:
mechanism of action. Obstet Gynecol. 2002 Jul;100(1):65-71.
Estudios
que no encuentran el tercer mecanismo con el uso de
LNG
1. Marta Durand, Ma.
Del Carmen Cravioto, Elizabeth Raymond, Ofelia Durán-Sánchez,
Ma. De la Cruz-Hinojosa, Andrés Castell-Rodriguez,
Rafaela Schiavon, Fernando Larrea. On the mechanism
of action of short-term levonorgestrel administration
in emergency contraception. Contraception 64 (2001)
227-234.
2. Muller AL, Llados
CM, Croxatto HB. Postcoital treatment with levonorgestrel
does not disrupt postfertilization events in the rat.
Contraception. 2003 May;67(5):415-9.
3. Swahn ML, Westlund
P, Johannisson E, Bygdeman M. Effect of post-coital
contraceptive methods on the endometrium and the menstrual
cycle. Acta Obstet Gynecol Scand. 1996 Sep;75(8):738-44.
4. Ortiz ME, Ortiz
RE, Fuentes MA, Parraguez VH, Croxatto HB. Post-coital
administration of levonorgestrel does not interfere
with post-fertilization events in the new-world monkey
Cebus apella. Hum Reprod. 2004 Jun;19(6):1352-6.
Otros
Documentos Anexados
1. Taskin O, Brown
RW, Young DC, Poindexter AN, Wiehle RD. High doses
of oral contraceptives do not alter endometrial alpha
1 and alpha v beta 3 integrins in the late implantation
window. Fertil Steril. 1994 May;61(5):850-5.
2. Raymond EG, Lovely
LP, Chen-Mok M, Seppala M, Kurman RJ, Lessey BA. Effect
of the Yuzpe regimen of emergency contraception on
markers of endometrial receptivity. Hum Reprod. 2000
Nov;15(11):2351-5.
3. FDA, Plan B
4. Inserto del Levonorgestrel
Aprobado por la FDA
5. Women’s Capital
Corporation. Briefing Document Nonprescription Drugs
and Reproductive Health Drugs Advisory Committee Meeting,
16 December 2003. PLAN B (Levonorgestrel) for Emergency
Contraception Rx-to-OTC Switch. 14 November 2003.
6. Otros Insertos de
Levonorgestrel.
7. La Anticoncepción
de Emergencia, Defensoria del Pueblo, Informe No.
78
8. International Consortium
for Emergency Contraception, Emergency Contraceptive
Pills: Medical and Service Delivery Guidelines Second
Edition. 2003.
9. WHO Essential Medicines
Library,Contraception-Emergency, Levonorgestrel.
10. Informe Técnico
de la Dirección General de Salud de las Personas,
elaborado por el Dr. Luis Távara
I.
Introducción
En el Perú,
el debate sobre la Anticoncepción Oral de Emergencia
(AOE) sigue abierto y constituye un tema de actualidad.
La discusión se ha venido centrando sobre la
capacidad de este tipo de sustancias químicas
de actuar mediante un mecanismo antianidatorio o antiimplantatorio.
Este mecanismo convierte a este tipo de drogas en
abortivas, dado que tendrían la capacidad de
impedir la anidación del embrión humano
–llamado comúnmente “óvulo
fecundado”- en el endometrio, causando así
la muerte de un concebido.
La AOE comprende una
amplia gama de fármacos entre los que se encuentran
esquemas combinados estroprogestínicos (etinilestradiol
y levonorgestrel), progestina sola (levonorgestrel),
antiprogestina sintética (mifepristone) y estrógenos
solos en altas dosis (etinilestradiol).
Existen diversos mecanismos
por los cuales estos fármacos evitan o interrumpen
el embarazo. El primer mecanismo actúa sobre
la ovulación, evitándola o retrasándola.
El segundo mecanismo es el que actúa sobre
la migración espermática, ya sea por
el espesamiento del moco cervical o por la acción
directa sobre el espermatozoide, alterando su capacidad
de fecundar. Si estos dos mecanismos no funcionan,
y el espermatozoide ha fecundado el óvulo,
existe un tercer mecanismo mediante el cual los fármacos
utilizados en la AOE alteran el endometrio uterino,
evitando que se implante en él el óvulo
fecundado.
El levonorgestrel en
dosis de 0.75mg tomado dos veces, es un esquema de
anticoncepción de emergencia. Hasta la fecha
se considera que los mecanismos de acción de
este esquema son los tres descritos anteriormente.
Sin embargo, en el debate en curso el Ministerio de
Salud ha sostenido –respaldado por un informe
técnico-científico basado en resultados
de estudios experimentales realizados en mujeres en
los últimos años- que los mecanismos
de acción de la AOE son sólo anteriores
a la fecundación. En varias ocasiones la titular
del portafolio, la Dra. Pilar Mazzetti, ha afirmado
que para el levonorgestrel está científicamente
demostrado que el mecanismo modificador del endometrio
-y por tanto el efecto antianidatorio- no existen.
Con el ánimo
de contribuir al debate científico sobre el
tema, el Comité de Bioética de la Conferencia
Episcopal Peruana ha elaborado este informe que recoge
y analiza la evidencia científica de los últimos
años (hasta el 2004) respecto al tema. La información
ha sido estructurada siguiendo las dos condiciones
cuyo supuesto cumplimiento permitieron que el Ministerio
de Justicia modificara su opinión respecto
a la AOE, declarándola conforme a ordenamiento
jurídico nacional (oficio N. 516-2004-JUS/DM).
El estado actual de
la medicina ha demostrado que los efectos de la AOE
hormonal no pueden ser únicamente anticonceptivos.
Por otra parte, no existe ningún estudio ni
reciente ni antiguo que demuestre científicamente
que la AOE no ocasiona cambios en el endometrio y
que por lo tanto no impide la anidación o la
implantación del concebido. Por ello, en la
actualidad, en el ámbito científico,
el efecto antianidatorio o antiimplantatorio no ha
dejado de ser considerado. Instituciones como la Organización
Mundial de la Salud, la Food and Drugs Administration
de los Estados Unidos, y la Gedeon Ritcher, laboratorio
fabricantes y comercializador de levonorgestrel en
diferentes países, son ejemplos claros de la
vigencia de dicha información científica.
II.
Preliminares
A.
Condiciones requeridas por el Ministerio de Justicia
Primer condicional:
“Si el estado
actual de la medicina ha determinado que los únicos
efectos de la AOE son anticonceptivos”
Segundo condicional:
“Si existen estudios
suficientes y actuales que demuestran que la AOE –ingerida
en la dosis recomendada- no ocasiona cambios en el
endometrio que impidan la anidación o la implantación”.
Solamente si se cumplen
estas dos condiciones “puede concluirse que
se trata de un método no abortivo y que su
inclusión en las Normas de Programa Nacional
de Planificación Familiar es constitucional.
B.
Los mecanismos de acción del levonorgestrel
0.75mg:
Inhibir o retrasar
la ovulación, que llamaremos en lo sucesivo
“primer mecanismo”.
Formar un tapón
de moco en el cuello uterino o cervix. Lo llamaremos
en lo sucesivo “segundo mecanismo”
Alterar el endometrio
impidiendo así la implantación o anidación
del embrión humano (llamado comúnmente
“óvulo fecundado”) en el útero.
Lo llamaremos “tercer mecanismo”. Es la
existencia de este mecanismo la que ha sido puesta
en duda y sobre él se ha centrado el debate
sobre la AOE.
III.
Sobre la primera condición puesta por el Ministro
de Justicia:
“Si el estado
actual de la medicina ha determinado que los únicos
efectos de la AOE son anticonceptivos”
Para demostrar que
esta condición no se cumple citaremos información
científica que demuestra que el primer y el
segundo mecanismos -juntos o cada uno de manera individual-
no son suficientes para explicar que no se produzca
el embarazo en todos los casos en que se usa levonorgestrel.
A.
La Evidencia Experimental.
La Organización
Mundial de la Salud (OMS) ha publicado dos estudios
de gran magnitud. El primero de ellos, (WHO Task Force
on Postovulatory Methods of Fertility Regulation,
1998) involucró 1998 mujeres de 21 centros
de investigación diferentes distribuidos por
el mundo y siguió un diseño randomizado
doble ciego.
Los resultados del
estudio vienen mostrados en la gráfica presentada
a continuación.
La lectura de las curvas
permite concluir de manera clara que el levonorgestrel
actúa no solamente mediante mecanismos preovulatorios
–el primer mecanismo-, sino también mediante
uno o más mecanismos postovulatorios, (es decir
cuando el óvulo ha sido ya liberado a la trompa
de Falopio). Se podría presentar entonces como
responsable de la disminución en la tasa de
embarazos esperados el segundo mecanismo. Al respecto,
vale la pena repasar los hechos biológicos
que se verifican en las relaciones sexuales humanas
-más específicamente, en relación
a la migración y capacitación espermática
y el efecto que sobre ambas puede tener el levonorgestrel-
y el tiempo en que se puede verificar la fecundación:
Es conocido por la
ciencia que el espermatozoide puede demorar sólo
5’ minutos en llegar al extremo distal de la
trompa (Gordon JD, 2002; FIGO, 1994). A ello se suma
las 2h. que toma el espermatozoide en capacitarse
para fecundar el óvulo (Gordon JD, 2002; FIGO,
1994). Además según lo señala
Kesserü -en el único estudio sobre el
segundo efecto- el tapón de moco se forma después
de 9 horas de la toma de levonorgestrel (Kesserü,
1974). Debemos considerar además el tiempo
promedio –once (11) horas- que en el mejor de
los casos pasa desde la llamada relación sexual
“sin protección” hasta la primera
toma de levonorgestrel (Gold MA, 2004). Todo esto
sumado hace que el segundo mecanismo en situaciones
reales, sea limitado y por tanto insuficiente para
que pueda ser postulado como el único responsable
de todo el efecto postovulatorio del levonorgestrel.
El siguiente grafico
ayuda a comprender esto
(Croxatto HB, 2001)
En conclusión,
cabe pensar y debe postularse la hipótesis
científica de otro u otros efectos postovulatorios
para el levonorgestrel.
El segundo gran estudio
de la OMS (Von Hertz, 2002) involucró 4136
mujeres de 15 clínicas de planificación
familiar en 10 países diferente; también
tuvo un diseño doble ciego randomizado.
Entre los resultados
de este estudio se encuentra que el levonorgestrel
es efectivo aún 120 h. después de la
toma de la sustancia. “even if a declining trend
in efficacy with time were verified, the regimens
studied still prevent a high proportion of pregnancies
even up to 5 days after coitus”. Ello muestra
desde otra perspectiva que existe un mecanismo de
acción postovulatorios que no pueden ser explicados
por el segundo mecanismo.
B.
recogida por la comunidad científica.
La conclusión
a la que hemos llegado es recogida por la comunidad
científica en los artículos de revisión
(“reviews”) sobre la AOE de los últimos
cinco años, que respecto a los mecanismos de
acción afirman unánimemente la misma
idea expresada con diferentes palabras: no se conoce
todo sobre los mecanismos de acción del levonorgestrel.
Además en ninguno de ellos se niega la existencia
del tercer mecanismo alterador del endometrio uterino.
“However, the
knowledge of the mechanism of action of mifepristone
and levonorgestrel in humans, when used for contraceptive
purposes and especially for emergency contraception,
remains incomplete.[...]. The contraceptive effects
of both levonorgestrel and mifepristone, [...] involve
either blockade or delay of ovulation, due to either
prevention or delay of the LH surge, rather than to
inhibition of implantation” (Gemzell-Danielsson
K, 2004);
“The mode of
action of levonorgestrel emergency contraception is
to prevent or delay ovulation and/or alter the endometrium
unfavourably for the implantation of an embryo”
(Sarkar, 2003);
“The issue is
whether they act by preventing fertilization or by
impeding the successful development of the zygote
through and beyond implantation. Until now, published
works has left this issue largely unresolved, and
this paucity of knowledge sustains heated controversies
in many settings [...] The exact mode of action of
HEC remains undetermined” (Croxatto, 2003);
The 2 most common types
of hormonal EC used in the US are the Yuzpe regimen
(high-dose ethinyl estradiol with high-dose levonorgestrel)
and Plan B (high-dose levonorgestrel alone). Although
both methods sometimes stop ovulation, they may also
act by reducing the probability of implantation, due
to their adverse effect on the endometrium (a postfertilization
effect). The available evidence for a postfertilization
effect is moderately strong, whether hormonal EC is
used in the preovulatory, ovulatory, or postovulatory
phase of the menstrual cycle. CONCLUSIONS: Based on
the present theoretical and empirical evidence, both
the Yuzpe regimen and Plan B likely act at times by
causing a postfertilization effect, regardless of
when in the menstrual cycle they are used. (Kahlenborn,
2002);
"Several studies
have shown histological or biochemical alterations
in the endometrium after treatment with this regimen,
suggesting that it may impair endometrial receptivity
to implantation of a fertilized egg (5 ref.). However,
other studies (3 ref.) have found no such endometrial
effects. Whether the endometrial changes that have
been observed would be sufficient to inhibit implantation
remains unclear". (Grimes, 2002);
“It can delay
or prevent ovulation, impair formation of the corpus
luteum, or cause histological or biochemical changes
within the endometrium, thus preventing implantation”
(Pham, 2002);
“Estrogen and
progesterone, alone or in combination, inhibit or
delay ovulation. However, in human studies the evidence
is less clear about cumulative effects on fertilization,
gamete transport, the endometrium, functioning of
the corpus luteum or implantation.” (Wertheimer,
2000).
En otras palabras,
podemos concluir que no existe consenso científico
para descartar el tercer mecanismo de acción
del LNG. Ningún estudio a la fecha ha demostrado
que el tercer mecanismo del levonorgestrel no exista.
IV.
Sobre la segunda condición puesta por el Ministro
de Justicia.
“Si existen estudios
suficientes y actuales que demuestran que la AOE –ingerida
en la dosis recomendada- no ocasiona cambios en el
endometrio que impidan la anidación o la implantación”.
Para demostrar que
esta condición no se cumple hay que analizar
a su vez dos cosas: que existen estudios publicados
en la literatura científica que sí encuentran
cambios en el endometrio; y que los estudios que han
sido presentados como que “demuestran claramente
que la AOE no tiene efecto sobre el endometrio, y
como consecuencia su mecanismo de acción no
está a ese nivel”, en realidad no son
demostrativos.
A.
Estudios científicos sí encuentran cambios
endometriales
En la literatura científica
de los últimos 30 años se pueden hallar
varios estudios en los que se reportan cambios endometriales
causados por el levonorgestrel. Ello permite afirmar
que históricamente, en medicina, al levonorgestrel
se le ha reconocido siempre el mecanismo de acción
alterador del endometrio. A continuación presentamos
aquellos más representativos. Como es reconocido
por todos los científicos investigadores del
argumento, los cambios en el endometrio interfieren
con la anidación o implantación de embrión
humano (el llamado “óvulo fecundado”).
El estudio clásico
de Moggia y colaboradores (Moggia A., 1974) siguió
una cohorte de 314 mujeres que completaron un promedio
de 4.3 ciclos de D-norgestrel (isomero) con dosis
menores a las usadas actualmente, 0.35mg en una sola
toma, 255 pacientes completaron el estudio. Se tomaron
biopsias de endometrio alrededor del día 14
del ciclo en 92 pacientes que usaron este producto
entre 6 y 10 veces por ciclo. En 76 pacientes (82%,
intervalo de confianza 74.2%-89.8%), se observó
un endometrio secretorio irregular y en casi todas
las participantes biopsiadas se encontró corona
de linfocitos alrededor de la glándulas. De
este estudio se puede concluir que en el 82% de pacientes
se encontraron cambios significativos en el endometrio
en personas que usaron este producto entre 6 y 10
veces por ciclo.
Ugocsai y colaboradores
(Ugocsai G., 1984) encuentran alteraciones endometriales
al evaluar conejos que recibieron distintas dosis
de D-norgestrel. Se encontró además
que la intensidad de los cambios dependía de
la dosis, evidenciando una relacion dosis-respuesta.
La conclusión del artículo es muy sugerente:
“It can be suggested that d-norgestrel alters
the surface of the endometrium to such an extent that
nidation is unable to take place; therefore, it can
be used for postcoital contraception at any time”.
Este mismo autor repite su experimento en el año
2002 en humanos (Ugocsai G., 2002). En este estudio
tres mujeres toman dosis de levonorgestrel superiores
a las recomendadas (dos a tres veces más) y
dos mujeres son tomadas como casos controles. La microscopia
electrónica mostró claramente cambios
en las 3 personas que tomaron la hormona sintética.
Landgren y colaboradores
(Landgren BM, 1989) describen cambios menores en el
endometrio en un estudio que involucró 10 personas
que recibieron levonorgestrel 0.75.
Shirley y colaboradores
(Shirley B., 1995) muestran contundentemente que el
efecto de alteración del endometrio causado
por el LNG se traduce en un efecto directamente abortivo.
En este estudio se encontraron embriones momificados
en ratas en las que se colocaron implantes de liberación
continua de LNG después del periodo de apareamiento.
En ese sentido, Roopa y col, refieren encontrar factores
que pueden estar involucrados en la angiogenesis aberrante
en el endometrio de mujeres que usan dispositivos
uterinos que libera dosis pequeñas de levonorgestrel
(Roopa 2003).
Marions en un studio
en que usa el LNG 0.75 en dos tomas (Marions L., 2002),
encontró que una de cuatro mujeres evaluadas
mediante biopsia endometrial presentaba alteracion
en uno de los indicadores estudiados (COX-2). A pesar
de las limitaciones que este estudio presenta, sobre
lo cual nos detendremos a continuación, esta
investigación constituye una prueba adicional
del efecto del LNG sobre el endometrio.
B.
Los artículos citados en el debate sobre el
mecanismo de acción del levonorgestrel no demuestran
que la AOE no tenga efecto sobre el endometrio…
El informe Távara
-apreciación técnica en la cual se basa
la ministra para hacer sus afirmaciones y definir
las políticas- cita solamente cuatro artículos
que evalúan el levonorgestrel para afirmar
que “demuestran claramente que la AOE no tiene
efecto sobre el endometrio y como consecuencia su
mecanismo de acción no está a ese nivel”.
Ahora nos detenemos a estudiar dichos experimentos.
El estudio de Marions
y colaboradores (Marion L., 2002) estudiaron 6 mujeres
que recibieron levonorgestrel. De ellas sólo
4 pudieron ser analizadas mediante biopsia endometrial.
Esto significa que los investigadores perdieron el
33% de su muestra original lo cual desde el punto
de vista estadístico perjudica mucho las conclusiones
de un estudio. El estudio además señala
que en una de las biopsias estudiadas sí se
encontró modificaciones en un marcador estudiado
(COX-2). El informe Tavara, sin embargo, no menciona
nada de esto y más aún afirma que “ninguno
de estos parámetros [evaluados por Marions]
mostró diferencias con lo observado en las
biopsias obtenidas en los ciclos control (sin AOE)
de las mismas mujeres”. En otras palabras, omite
decir que el estudio sí encuentra cambios en
el endometrio. Además un estudio con cuatro
unidades de análisis es por demás insuficiente
para descartar la posibilidad de no encontrar diferencias
donde si las hay, (lo que se conoce en estadística
como “error tipo II”). Los autores aceptan
las limitaciones de su propia investigación
y no descartan en ningún momento la posibilidad
de que el levonorgestrel afecte el endometrio: “In
conclusion, our data suggest that the ovulation process
is the main target for emergency contraception with
mifepristone and levonorgestrel.”. El informe
Távara, sin embargo, lo cita como su primera
evidencia que demuestra que el levnorgestrel no altera
el endometrio, algo que ni los mismos autores concluyen
en su estudio.
El segundo estudio
es el de Durand y colaboradores (Durand M, 2001).
El número de mujeres incluídas en el
estudio es mayor al de Marions, sin embargo presenta
serias deficiencias metodologicas. Primeramente, no
refiere que la asignación a los grupos de estudio
hayan sido hechos la azar, esto le resta poder demostrativo
al estudio. En segundo lugar, no se respeta la asignación
original a cada grupo lo que altera todavía
más la calidad del estudio. Una tercera deficiencia
del estudio es que en el diseño original se
debió analizar 33 controles, sin embargo solo
se evaluaron 24, es decir se perdieron el 27% de sus
casos, lo cual tambien representa una seria deficiencia
para llegar a conclusiones válidas. Finalmente,
como en el estudio anterior, la muestra es demasiado
pequeña para descartar consistentemente el
error tipo II. Nuevamente en el informe Távara
se le atribuye al estudio un valor que ni sus mismos
autores le otorgan para negar la existencia del tercer
mecanismo. Durand y colaboradores concluyen: Our results
may offer a plausible explanation for the contraceptive
effects of LNG given postcoitally prior to LH surge
or the mechanism involving corpus luteum development.
In addition, this study does not support an antiimplantation
contraceptive effect of LNG in EC; however, additional
targets, besides those described herein, should also
be considered and further investigated for the contraceptive
effects of LNG”. Los autores en ningún
momento afirman haber demostrado que no existe el
tercer mecanismo; sin embargo, el infome Távara
lo cita como la segunda evidencia que cierra la discusión
sobre tercer mecanismo del LNG, porque demostraría
que este no existe.
A la luz de las estándares
exigidos actualmente por la medicina basada en evidencias,
el poder demostrativo de estos dos estudio es insuficiente.
El informe Távara
prosigue mencionando que “existen estudios experimentales
en animales que han contribuido a aclarar el mecanismo
de acción del LNG”. Antes de pasar a
examinar cada uno de ellos cabe mencionar que los
modelos animales tienen limitaciones para ser extrapolables
a los humanos y según refiere la FDA solo el
20% de las drogas probadas en animales tienen mecanismos
semejantes en humanos.
Si bien el rigor científico
del estudio que Muller y colaboradores (Muller A.L.,
2003) realizaron en ratas es aceptable, su extrapolación
al modelo humano es dudoso, ya que usa una dosis varias
veces mayor que la sugerida para humanos y toma como
indicador indirecto el porcentaje de fecundación.
Si consideramos a las ratas como modelos para probar
esta hipótesis tendríamos que considerar
también el estudio de Shirley y colaboradores
(Shirley B., 1995) en el que se encontraron embriones
momificados como evidencia de la acción post
ovulatoria y abortiva de Levonorgestrel, o el de Ugocsai
y colaboradores (Ugocsai G., 1984) que encontró
cambios endometriales a la microscopia electrónica
en conejos. Pero el informe Távara no ha tenido
en cuenta estos estudios.
El segundo estudio
en animales que menciona corresponde a un experimento
realizado en monos Cebus apella por Ortiz y colaboradores
(Ortíz M.E., 2004). De la lectura del artículo
se puede concluir que los hallazgos del experimento
han sido interpretados con mucha libertad por los
investigadores al momento de decidir el título
del artículo. El estudio eligió la tasa
de embarazos como indicador indirecto del efecto anticonceptivo
y no encontró diferencias en la proporción
de embarazos cuando el levonorgestrel postcoital actuó
antes o después de la ovulación. En
otras palabras, en esta especie animal el levonorgestrel
postcoital no sólo no interfiere con los eventos
post-fertilización -como lo resalta el título
del artículo- sino que tampoco interfiere con
los eventos pre-ovulatorios. Entonces, la sustancia
no tendría efecto alguno en este modelo animal,
tal como lo reconocen los mismos autores en la conclusión
del estudio: “el LNG administrado después
del coito, no previene el embarazo de esta especie
primate, aparentemente porque el C. apella tiene un
patrón de apareamiento distinto al de los humanos”.
Los resultados de este estudio tampoco son extrapolables
a humanos. Sin embargo el informe Tavara presenta
este estudio como uno de los que demustra de manera
concluyente que en las mujeres el tercer mecanismo
del LNG no ocurre.
C.
Deficiencias del Informe Távara
Hay otras observaciones
y críticas que hacerle al informe Távara,
dado que es el sustento científico que fundamenta
la solicitud que la Ministra de Salud hace al Ministerio
de Justicia para que modifique su dictamen sobre la
inconstitucionalidad de la AOE.
Ya hemos llamado la
atención sobre el uso poco objetivo de las
publicaciones científicas para ordenarlas a
la idea que el informe propone es decir que estaría
demostrado científicamente que el Levonorgestrel
no afectaría el endometrio. Ello se nota una
vez más en la página 8. Citando el estudio
de Taskin y colaboradores (Taskin O., 1994. Ver anexo
22) el informe dice “encontraron que en biopsias
de endometrios de mujeres que habían recibido
altas dosis de anticonceptivos orales no se alteraban
las alfa-1 y las beta-3 integrinas, que son citoquinas
necesarias para el proceso de implantación
del blastocisto en el endometrio.” Sin embargo,
no se menciona que en este estudio participaron sólo
3 mujeres, por lo cual el valor demostrativo de este
estudio es casi inexistente. Compárese, por
ejemplo, con el volumen de pacientes estudiados en
los dos estudios de la OMS que hemos citado al inicio.
Siempre en la pag.
8 se lee: “Swahn en Europa en Europa (1996)
y Raymond en los Estados Unidos (2000) examinaron
biopsias de endometrio tomadas en el periodo supuestamente
de implantación en mujeres que tomaron AOE
según el régimen de Yuzpe y no encontraron
diferencias significativas en los parámetros
morfológicos y moleculares examinados, cuando
fueron comparados con los ciclos control (sin AOE)
en las mismas mujeres.”
Sobre estos dos articulos
es importante hacer notar lo siguiente. El estudio
de Swahn y colaboradores (Ver anexo 20) no es contundente
al negar el efecto de modificación endometrial
y dice textualmente: “The findings indicate
that the contraceptive effect of postcoital treatment
with EE/LNG and danazol is mainly due to an inhibition
or delay of ovulation and insufficient corpus luteum
function. The direct effect on the endometrium is
limited, if any”. Así queda claro que
se ha hecho una interpretacion arbitraria de este
estudio para afirmar categóricamente que no
se producen cambios en el endometrio, cosa que ni
los mismos autores del estudio se atreven a afirmar.
La manipulación
al presentar los hallazgos del estudio de Raymond
y colaboradores (Ver anexo 23) es aún mas evidente,
ya que cinco de los nueve indicadores investigados
–es decir, la mayoría- sí experimentaron
alteraciones. El mismo autor señala: “We
did note five statistically significant differences
in treated cycles compared with untreated cycles:
a reduction in endometrial MUC-1 expression, an increase
in endometrial ER, lower luteal phase serum oestrogen
concentration, reduced endometrial thickness, and
greater proportion of glandular supranuclear vacuoles”.
El informe Tavara toma sólo una parte de los
hallazgos de estos investigadores –aquella que
conviene a la idea que quiere concluir- y omite mencionar
que cinco parametros endometriales sí cambiaron.
Sorprendentemente es presentado como demostrativo
de que el método Yuzpe no produce cambios en
el endometrio.
Es importante rescatar
los comentarios de Raymond y colabradores respecto
a los dos estudios citados anteriormente. Sobre el
estudio de Taskin y col. observa que “No disturbances
of integrin expression were found, [...]. However,
[...] the treatment was given long after the end of
the fertile period, when the regimen would not be
expected to be effective, and the proteins may not
have been evaluated on the appropriate day f the luteal
phase”. Es decir, por el error de diseño
del estudio no era de esperarse que el endometrio
resultara modificado. Ello hace perder validez científica
al estudio de Taskin. Respecto a la investigación
de Swahn y colaboradores dice: “In contrast,
a more recent study found no endometrial phase abnormalities
in eight women treated 2 days after the LH surge (Swahn,
1996). That study did find significantly more vacuolated
cells (similar to our results) and wider diameters
of gland lumina, but the authors interpreted these
effects as clinically insignificant.” En otras
palabras, Raymond reconoce que Swahn sí encuentra
cambios morfológicos en el endometrio, incluso
mayores que los suyos, aunque los autores hagan después
una interpretación personal del hallazgo objetivo
de su investigación.
Nótese que los
estudios que acabamos de citar no se refieren al fármaco
en cuestión -el levonorgestrel- sino al método
Yuzpe. Sin embargo, el informe Távara se vale
de esta información -que como hemos visto es
presentada de manera poco objetiva- para introducir
la idea de que la AOE –dentro de la cual se
incluye aquella con levonorgestrel- no produce cambios
en el endometrio.
Hay que mencionar que
existen estudios que demuestran categóricamente
el efecto del régimen Yuzpe sobre el endometrio.
Quizá el más representativo es el de
Trussell y Raymond (Trussell J., 1999). En ese estudio
los autores presentan evidencia estadística
sobre el mecanismo de acción del método
de Yuzpe, y concluyen que el mecanismo de acción
de los estroprogestínicos no puede ser explicado
solamente por la inhibición de la ovulación.
Pero esa información también es omitida
por este informe técnico. Como hemos visto,
Raymond encuentra cambios en varios parametros endometriales
luego de la suministración del protocolo de
Yuzpe, y no es el único en la literatura científica.
Se ha reportado que el protocolo de Yuzpe reduce el
número de receptores para los estrógenos
y para la progesterona si se suministran 48 horas
después del pico de LH (Kubba A., 1986). Otros
estudios han encontrado que causa también un
desarrollo asincrónico del endometrio, generando
un ambiente que los investigadores consideran inadecuado
para la implantación del embrión ( Yuzpe
A., 1974; Ling W.Y., 1983). A la misma conclusión
se llega cuando se suministra el protocolo de Yuzpe
en fase preovulatoria (Ling W.Y., 1983).
V.
Otras Opiniones a Considerar
La FDA a la fecha tampoco
acepta que el efecto modificador sobre el endometrio
esté descartado. De la misma posición
son los fabricantes del fármaco (la Gedeon
Ritcher, diciembre 2003) y la OMS.
La opinión de
la FDA, debe ser considerada necesariamente en este
debate. Los estudios recogidos por la FDA en diciembre
del 2003 no dan cuenta de investigaciones que determinen
que el tercer efecto haya sido descartado. Por el
contrario la última comunicación oficial
de la FDA hecha el 7 de mayo de 2004 (Ver anexo 24)
reconoce todavía la existencia del tercer mecanismo.
El inserto aprobado por la FDA lo establece claramente
(Ver Anexo 25).
Fue la Directora de
la División de Investigación de los
Laboratorios Barr, que comercializa la droga en los
Estados Unidos, quien presentó a la FDA, en
el contexto del debate acerca de la venta sin receta
del LNG 0.75 en Estados Unidos, un informe científico
con una propuesta de inserto que no oculta la posibilidad
de este tercer mecanismo (Ver Anexo 26).
Los que comercializan
esta droga en países en donde el aborto es
legal o se considera aborto la interrupción
del embarazo sólo después del momento
de la implantación, tampoco tienen necesidad
de ocultar esta información y la consideran
en los insertos. (Ver Anexo 27)
En el Perú los
fabricantes no han solicitado un cambio oficial del
inserto. La información disponible en ese sentido
es una comunicación de la Defensoría
de Pueblo que adjunta una carta de Teodora Perger,
funcionaria de Gedeon Richter en la que da su opinión
acerca de los modos de acción del levonorgestrel
cuestionando el tercer mecanismo (Ver Anexo 28). Sin
embargo la misma funcionaria formó parte de
un comité científico que en el mismo
año 2003 pubica una guía de anticoncepción
de emergencia en la que se reconoce abiertamente la
existencia del mecanismo antiimplantatorio (Ver anexo
29).
Finalmente cabe señalar
que la OMS nunca ha negado la existencia del tercer
mecanismo y lo reconoce abiertamente en la información
disponible en su pagina web (WHO Essential Medicines
Library) (Ver anexo 30).
Creemos que existe
evidencia científica que sostiene la hipótesis
que el Levonorgestrel 0.75 mg x 2 tiene un tercer
mecanismo que altera el endometrio y evita la implantación
del óvulo fecundado y que los estudios recientes
tanto en humanos como en animales son escasos e insuficientes
para demostrar lo contrario. Asi lo expresan contundentemente
las últimas revisiones publicadas por expertos
en el tema, lo mismo es sostenido abiertamente por
la FDA, por la Gedeon Ritcher (los fabricantes de
esta droga) y por la OMS.
VI.
Conclusión:
El estado actual de
la medicina ha demostrado que los efectos de la AOE
hormonal no pueden ser únicamente anticonceptivos.
Esto ha sido evidenciado estadísticamente en
el caso del protocolo de Yuzpe; y se desprende de
los resultados de estudios multicéntricos de
la OMS para el caso del levonorgestrel. Por otra parte,
no existe ningún estudio ni reciente ni antiguo
que afirme haber demostrado científicamente
que la AOE no ocasiona cambios en el endometrio y
que por lo tanto no impide la anidación o la
implantación del concebido. Otros estudios
sí reportan modificaciones en el endometrio
por efecto del levonorgestrel solo o combinado con
estroprogestínicos, usado como AOE. Por ello,
en la actualidad, en el ámbito científico,
el efecto antianidatorio o antiimplantatorio –especialmente
para el levonorgestrel 0.75- no ha dejado de ser reconocido
públicamente. Instituciones como la Organización
Mundial de la Salud, la Food and Drugs Administration
de los Estados Unidos, y la Gedeon Ritcher, laboratorio
fabricantes y comercializador de levonorgestrel en
diferentes países, son ejemplos claros de la
vigencia de dicha información científica;
ello no quita que algunos investigadores duden de
la existencia de dicho efecto antiimplantatorio. Finalmente,
existe consenso en la comunidad científica
para afirmar que el mecanismo de acción del
levonorgestrel aún no está totalmente
esclarecido, en especial en lo relacionado a sus mecanismos
postovulatorios. Por lo tanto, concluimos que desde
el punto de vista científico, no se cumplen
ninguna de las dos condiciones puestas por el Ministerio
de Justicia para declarar constitucional la Anticoncepción
Oral de Emergencia.
VII.
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